2019年艾伯特-拉斯克基础医学研究奖颁发给Max Dale Cooper和Jacques FAP Miller，用于表彰他们发现了2种不同类型的淋巴细胞：B细胞和T细胞。这一巨大成就揭示了适应性免疫系统的组成原理，并促进了现代免疫学的诞生。
为了生存和抵抗病原体的入侵，所有有机体都进化出防御机制。虽然淋巴细胞在血液和淋巴液中循环，但是它们集中在淋巴器官中，如胸腺、骨髓、脾脏和淋巴结，以及肠道相关结构，如扁桃体、腺样体、派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）和阑尾。
来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID
胸腺在结构和功能上与其他淋巴器官不同。它在婴儿中相对较大，在3岁左右达到它的大尺寸，大约重40g，然后逐渐退化成老年时的残留结构。
T细胞依赖性的B细胞激活
与成年时切除胸腺的小鼠相比，在断奶几周后切除胸腺的新生小鼠出现了健康不良的迹象，比如消瘦。它们的血液循环和淋巴组织中均存在明显的淋巴细胞缺乏。
在无菌环境中培养的无菌小鼠在刚出生时切除胸腺后未出现任何健康不良迹象，但仍表现出免疫反应性缺陷。在刚出生时切除胸腺的小鼠中移植胸腺组织让它们能够像正常小鼠一样有效地发挥免疫功能。
家族性免疫缺陷疾病患者为免疫系统发育提供了更多见解。因先天性无丙种球蛋白血症（congenital agammaglobulinemia）导致细菌反复感染的男孩，尽管其胸腺和淋巴细胞水平正常，并且他们可以控制大多数病毒感染，但是他们的生发中心和浆细胞缺乏。
相反，患有威斯科特-奥尔德里奇综合征（频繁的耳部感染，湿疹和血小板缺乏）的男孩患有萎缩性胸腺，严重的淋巴细胞缺乏，而且尽管浆细胞及它们产生的免疫球蛋白大量存在，但仍然无法抵抗单纯疱疹病毒感染。
随着研究深入，更多证据证实了适应性免疫系统是基于淋巴细胞的两种系统：一种T细胞依赖性的系统，负责细胞免疫反应，比如移植物排斥和控制病毒感染；一种B细胞依赖性的系统，通过抗体分泌参与体液免疫反应。
近年来，科学家们已发现T细胞基本上参与组织生理学和病理学的各个方面，不仅参与被认为具有真正免疫性的反应或疾病，而且还参与新陈代谢、组织修复、微生态失调和怀孕等方面。
对T细胞的基础研究有助于免疫治疗迈入新时代，在这个新时代，许多研究人员正在努力寻找治愈癌症的方法。
可以说正是B细胞和T细胞的发现，才使得CAR-T细胞免疫疗法和免疫检查点阻断疗法等肿瘤免疫疗法成为可能。
CAR-T细胞免疫疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。这种新的治疗策略的关键之处在于构建一种被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体来特异性地识别在癌细胞表面上表达的抗原，如B细胞恶性肿瘤的CD19、CD20和CD22，胶质母细胞瘤的EGFRRVIII。
它在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是有前景的肿瘤治疗方式之一。
近年来，CAR-T细胞免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也有望用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。
CAR-T细胞免疫疗法示意图，图片来自Frontiers in Immunology, doi:10.3389/fimmu.2016.00353.
尽管CAR-T细胞免疫疗法在治疗血液肿瘤中有巨大的希望，但是同时也存在较大的副作用。CAR-T细胞免疫疗法带来一个巨大的临床风险就是细胞因子风暴。
当CAR-T细胞快速杀死癌细胞时，产生的大量细胞因子会对宿主其他组织器官发起惊人的攻击，导致高烧、低压、休克甚至死亡。此外，尽管初步研究已表明CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤方面具有不错的安全性和有效性，但是它对实体瘤的治疗似乎并没有想象中的那么乐观。
免疫检查点阻断疗法通过使用免疫检查点抑制剂阻断在T细胞表面上表达的诸如CTLA-4和PD-1之类的免疫检查点的活性，重新激活T细胞对肿瘤的免疫反应，从而达到抗肿瘤的效果。
目前常使用的免疫检查点阻断疗法是抗CTLA-4免疫疗法和抗PD-1免疫疗法。然而，就目前而言，实际上只有大约20%～40%的患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，两个重要因素是免疫抑制性的肿瘤微环境中缺乏肿瘤特异性T细胞和T细胞经历功能性耗竭。
肿瘤细胞逃避T细胞免疫识别机制，图片来自Nature Reviews Cancer, doi:10.1038/nrc3239.
近年来，针对CAR-T细胞免疫疗法和免疫检查点阻断疗法等肿瘤免疫疗法存在的不足之处，科学家们又取得了一些新的进展，其中包括新的机制及新型CAR-T细胞疗法。
例如，Simon Heidegger等人近日证实抗CTLA-4免疫疗法及其与抗PD-1免疫疗法的联合使用都依赖于肿瘤细胞内在的细胞质RNA受体RIG-I激活。
从机制上而言，肿瘤细胞内在的RIG-I信号诱导caspase-3介导的肿瘤细胞死亡，CD103+树突细胞交叉呈递肿瘤相关抗原，随后的肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞增殖及其这些T细胞在肿瘤组织内部的积累。
而Sara Ghorashian等人也开发出一种旨在更快靶向癌细胞并导致更少副作用的新型CAR-T细胞疗法。在这种方法中，患者自身的T细胞经过基因改造后含有一种称为CAT-19的新型CAR分子。
他们发现在接受这种CAR-T细胞治疗后，其中的12名无法治愈的ALL患者在3个月后癌细胞被清除，并且5名患者仍然保持无瘤状态，而且副作用更小。
除此之外，Irving Weissman等人发现一种称为CD24的蛋白也可以发出"不要吃我"的信号，并被癌细胞用来保护自己。与正常细胞和周围组织相比，许多癌症表达丰富的CD24。
他们进一步发现肿瘤浸润巨噬细胞能够通过一种称为siglecl -10的受体感知CD24信号。而且，如果将患者的癌细胞与巨噬细胞混合在培养皿中，然后阻断CD24和siglecl -10之间的相互作用，巨噬细胞就会吞噬癌细胞。
不过，这些实验大多还处于基础阶段，距离临床应用还有很长的路要走。
除此之外，近年来Treg上的其他生物标志物的研究也层出不穷。比较引人注意的是II型肿瘤坏死因子受体（TNFR2），新的证据显示TNFR2可能是肿瘤免疫疗法的一种潜在重要靶点。
TNFR2表达在多种类型的癌细胞和免疫抑制性的调节性T细胞（Treg）表面上-这些Treg细胞可浸润到肿瘤中抑制免疫系统活性。
该TNF-TNFR2在Treg上的作用是澳门大学陈新教授的原创性发现，后来被哈佛麻省总院Faustman团队及其他团队进行follow-up研究。而他们的研究均表明，TNFR2是目前以Treg为治疗基础的肿瘤治疗的优靶点之一。
TNFR2大量表达于很多人类肿瘤（包括肾细胞癌、结肠癌、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌）表面，而且TNFR2+Treg细胞大量存在于肿瘤微环境中。
他们的研究表明，TNFR2拮抗剂有望通过阻断T细胞中的免疫检查点分子，并同时靶向肿瘤细胞抗原起到抗癌作用。同时，TNFR2拮抗剂可消除Treg细胞的活性，增强当前的免疫疗法的疗效。
除此之外，TNFR2拮抗剂可能潜在地成为免疫检查点阻断癌症疗法的更安全和更为针对性的替代疗法，这是因为聚集在多种癌症的肿瘤微环境中的免疫细胞表面上的TNFR表达似乎要比诸如CTLA-4和PD-1之类的免疫检查点的表达更具有选择性。
肿瘤免疫治疗及免疫药物毫无疑问是一场革命，给很多晚期患者带来了希望。而搞清楚基础工作及分子通路正常的生理学功能必不可少。希望我们可以静下心来，做好基础工作，让未来可期，看未来已来！
TNFR2有望成为下一个可应用于临床肿瘤免疫治疗的靶点吗？让我们拭目以待！
参考文献：
1.Max Dale Cooper et al. Discovery of 2 Distinctive Lineages of Lymphocytes, T Cells and B Cells, as the Basis of the Adaptive Immune System and Immunologic Function. JAMA, 2019, doi:10.1001/jama.2019.13815.
2.Simon Heidegger et al. RIG-I activation is critical for responsiveness to checkpoint blockade. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aau8943.
3.Sara Ghorashian et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0549-5.
4.Bryan D. Choi et al. CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity. Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0192-1.
5.Katrin Mestermann et al. The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau5907.
6. Éva S. Vanamee et al. TNFR2: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. Trends in Molecular Medicine, 2017, doi:10.1016/j.molmed.2017.09.007.
7. Chen X, Subleski J J, Kopf H, et al. Cutting edge: expression of TNFR2 defines a maximally suppressive subset of mouse CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory cells: applicability to tumor-infiltrating T regulatory cells[J]. Journal of Immunology, 2008, 180(10):6467-6471.
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