15年前发表的REENAL和IDNT试验，发现了血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）除降压之外，还可延缓糖尿病肾病患者发生肾脏事件的时间，这促成了ARBs在2型糖尿病治疗上的适应征得到通过。但是需要指出，即便与常规治疗相比，ARBs能够降低20%的肾脏风险，但其他危险因素却仍然很高（如图），这说明我们迫切需要其他新的治疗方案。
对REENAL试验的两项事后分析，为后续不断涌现的研究提供了很大帮助。事后分析一：认为ARBs的肾保护作用来源于对肾素血管紧张素系统（RAS）的阻断，从而减少蛋白尿。为了进一步阻断RAS，可以联用其他RAS阻断剂，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、肾素阻断剂阿利吉仑、盐皮质受体拮抗剂Finerenone等，从而实现进一步降低蛋白尿的目标；分析二：认为残留风险的原因，一部分为血红蛋白浓度下降（可能因为肾脏氧合下降）和炎症状态（血清白蛋白降低、白细胞升高）。
过去的15年间有大量研究者专注于这一领域的研究，希望找到改善上述指标的方法，而这些方法都是在使用ARBs的同时，加用其他药物，来试图改善上述替代指标。这些试验包括了：ARBs联用ACEI的VA-NEPHRON-D试验和ARBs联用阿利吉仑的ALTITUDE试验。虽然两种方案都降低了蛋白尿和血压，但是没有在肾脏保护上显示出进一步获益。在TREAT试验中，研究者为了改善低血红蛋白浓度而在ARBs/ACEI治疗基础上，加用了促红细胞生成素类似物达依泊汀α，结果也没有达到肾脏保护的作用。在SUN试验中为了进一步降低蛋白尿而加用舒洛地特，结果蛋白尿和肾保护作用都没有得到改善。在ASCEND试验中为了降低蛋白尿和炎症，而加用了内皮素受体拮抗剂阿伏生坦，虽然蛋白尿下降了，却因为阿伏生坦增加心衰风险而被终止试验。在BEACON试验中，为了控制炎症而加用核因子E2相关因子甲基巴多索隆，但是试验失败了，同样因为甲基巴多索隆增加心衰风险而被终止试验。
是什么导致这些试验相继失败呢？药物选错还是剂量用错了？事实上SUN试验因为选错药物而失败；TREAT试验的事后分析证明，增加达依泊汀α剂量同时增加了肾脏事件风险。另外一些试验虽然替代指标得到了改善，但是加用的药物同样影响那些“不好”的指标，以ASCEND和BEACON试验来说，加用药物会引起钠潴留从而导致容量负荷过重和心衰；而VA-NEPHRON-D和ALTITUDE试验中，加用药物会导致血钾升高和低血压发作，这又会增加肾脏风险。后是这些“不好”的指标变化，把好的指标变化给遮盖住了。
将来的研究应该吸取之前这些试验的失败经验，首先要选择那些具有多种肾脏保护性质（同时降低血糖、血压和蛋白尿）的理想药物；其次在试验前对患者进行选择，先给予6周的药物治疗，挑选出对药物有好的反应的患者来完成试验。这就如同我们的临床实践，对于个体患者，不知道其对治疗药物的反应时通常会实验性用药，如果反应好继续治疗，如果反应不好甚至有明显副作用，则调整剂量甚至换用其他药物。我们已经进入了一个个体化和精准医疗的时代，所以试验设计也需要与时俱进！
