近来盛传赛诺菲希望通过收购Medivation来获得其前列腺癌药物Xtandi (enzalutamide， MDV3100)和其他肿瘤管线，甚至打算如果遭到拒绝就准备恶意收购。Medivation是一家总部位于美国旧金山、专门从事肿瘤药物研发和生产的公司，市值84亿美元。目前Xtandi是Medivation唯一一款上市的药物，去年销售额为19亿美元，首个适应症为去势治疗抵抗性前列腺癌。本文介绍在前列腺癌的研发故事。
疾病背景：
在全球前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2012的数据，2012年全球新发前列腺癌大约有110万，占男性新发癌症的15%，其中接近70%（759,000例）新发前列腺癌是在发达国家；估计死亡约307,000，占男性癌症引起死亡的6.6%，位居癌症引起死亡的第五位[1]。内分泌治疗已成为治疗前列腺癌的主要方法。多数患者起初对去势治疗（包括手术和药物）或联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是有效的，但绝大多数患者在经历内分泌治疗后会出现疾病进展，进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。基于TAX327研究，美国食品药品管理局（U.S. FDA）于2004年批准多西他赛用于治疗转移性CRPC[2,3]。之后CRPC的治疗与研究被人为得划分为化疗前与化疗后，这里化疗指的是多西他赛。
研发背景：
去势抵抗性前列腺癌并不都是对进一步的激素治疗无效，疾病的进展经常依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。恩杂鲁胺以前称为MDV3100，是Medivation公司研发的第二代抗雄激素类药物。药物通过与AR（雄激素受体）结合，抑制AR向细胞核转运及其与DNA结合，降低肿瘤内雄激素水平[4]。相比于传统的抗雄激素药物如比卡鲁胺，恩杂鲁胺与雄激素受体的亲和力高５～８倍[5]。
研发历程概述：
Ⅰ/Ⅱ期临床研究：2007年7月开始入组，于2010年4月15日在线发表于Lancet《柳叶刀杂志》；
化疗后Ⅲ期AFFIRM研究：2009年9月开始入组，于2012年8月15日发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者；
化疗前Ⅲ期PREVAIL研究：2010年9月开始入组，于2014年6月1日发表于《新英格兰医学杂志》；在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者
Ⅰ/Ⅱ期临床研究：于2010年4月15日在线发表于Lancet《柳叶刀杂志》[4]；
在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，主要评估了恩杂鲁胺对于CRPC患者的安全性和疗效。
患者入组时间是2007年7月到2008年12月，在5个美国研究中心进行。 140 位CRPC 患者每天分别口服恩杂鲁胺30 mg 至600 mg，具体研究剂量的分布为：30 mg (n=3), 60 mg (n=27), 150 mg (n=28), 240 mg (n=29), 360 mg (n=28), 480 mg (n=22), 600 mg (n=3)。
研究结果：其中，54%患者先前接受过化疗，超过75%的患者先前至少接受过两种激素治疗方案。 患者的PSA有明显下降（56%的患者其PSA降低≥50%），22%的患者有软组织病灶的缓解， 56%的患者骨转移病灶为稳定，中位至影像学评价的进展时间为47 周 (95% CI 34–未达到)。MTD为240 mg，常见的3-4级不良事件为剂量依赖性疲劳，发生在11%的患者（在减量后通常会得到缓解）。
化疗后Ⅲ期AFFIRM研究：于2012年8月15日发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者[6,7]。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究完成之后， 一项Ⅲ期随机安慰剂对照临床研究（AFFIRM）也随之展开
Ⅲ期AFFIRM研究按2∶1 的比例随机将1199位患者分为恩杂鲁胺组（800例患者）和安慰剂组（399例患者）。恩杂鲁胺组每天口服剂量为160 mg（注：既往一期研究发现MTD为240 mg，但是对安全性数据做进一步分析时发现≥240 mg剂量有3例癫痫发生，不利于长期使用；因此在后续研究中使用了160 mg的剂量）， 本研究主要终点为总生存期。该研究入组时间为：2009年9月-2010年11月，在全球156个研究中心进行。
研究结果：患者经恩杂鲁胺治疗后，中位生存期从13.6个月增加至18.4 个月（HR，0.63； P＜0.001）。 所有次要终点均得到显著改善， 包括：PSA降低≥50%(54% vs. 2%,P<0.001)，软组织病灶缓解（29% vs. 4%, P<0.001），生活质量缓解（43% vs. 18%, P<0.001),至PSA进展时间（8.3 vs. 3.0个月），影像学PFS（8.3 vs. 2.9个月; 风险比, 0.40; P<0.001），至第一次骨骼相关事件的时间（16.7 vs. 13.3个月; 风险比, 0.69; P<0.001）。疲劳、腹泻以及热潮红的比例在恩杂鲁胺组较高；恩杂鲁胺组5例患者（0.6%）报告有癫痫发生。
化疗前Ⅲ期PREVAIL研究：于2014年6月1日发表于《新英格兰医学杂志》；在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者[8,9]。
PREVAIL（NCT01212991）研究将没有接受过多西他赛化疗的1717例mCRPC患者随机分为恩杂鲁胺组（160 mg/d，872例患者）和安慰剂组（845例患者），该研究主要终点为：影像学PFS和总生存。患者入组时间为：2010年9月到2012年9月，在全球207个研究中心进行。
研究结果：影像学PFS得到显著性改善：恩杂鲁胺组合安慰剂组12个月的PFS率分别为65%和14%，疾病进展风险降低91%（风险比为0.19; 95% CI, 0.15 - 0.23; P<0.001)；在数据截至时，恩杂鲁胺组72%的患者仍存活，而安慰剂组仅63%的患者仍存活，死亡风险降低29%（0.71; 95% CI,0.60 - 0.84; P<0.001）。在所有次要终点恩杂鲁胺组均有显著性获益，包括：至化疗时间（风险比0.35），至第一次骨骼相关事件的时间（风险比0.72），软组织完全或部分缓解率（59% vs. 5%），至PSA进展时间（风险比0.17），PSA降低≥50%的患者比例（78% vs. 3%) (所有比较P<0.001)。 疲劳和高血压是恩杂鲁胺治疗相关常见的临床相关事件。
总结：
MDV3100是Medivation公司研发的第二代雄激素受体拮抗剂，其靶点明确；Ⅰ/Ⅱ期临床研究从2007年7月开始入组，到美国FDA批准其第一个适应症大约花了5年的时间（2012年8月）；从其I期到III期研究整个过程看，推进速度非常快，全文均发表在诸如《柳叶刀杂志》和《新英格兰医学杂志》这样的顶级医学杂志。在拿到第一个适应症批准之后，化疗前的适应症也非常快得在大约2年后得到美国FDA批准（2014年9月），这样能够有一个更大的适应症人群。
