EORTC 18071试验是针对于术后高风险的III期恶性黑色素瘤采用伊匹单抗治疗的III期临床试验，前期的研究结论显示与安慰剂比较，伊匹单抗能够延长患者的无复发生存。治疗过程中出现3-4度的不良事件，且部分患者因为不良事件而停药。健康相关生活质量（HRQoL）是本研究的次要研究终点，采用EORTC QLQ-C30调查问卷的方式进行评估，结论显示伊匹单抗对于患者的HRQoL影响较小。
研究背景：
由于发病率的增多以及前哨淋巴结检查的应用，更多的患者被诊断为III期恶性黑色素瘤（区域淋巴结阳性耽误远处转移）。手术后是采取观察、放疗或者辅助化疗，抑或是将这些手段联合使用取决于淋巴结累及情况，在不同的国家可能也不相同。III期黑色素瘤的复发风险很高（5年复发风险>50%），特别是IIIB和IIIC期的恶性黑色素瘤以及IIIA期黑色素瘤但是肿瘤负荷的直径＞1mm。伊匹单抗是CTLA-4的抑制剂，能够提升转移性恶性黑色素瘤的总生存。EORTC 18071 (CA184-029),是一项多国家、双盲、随机的3期临床研究，对比安慰剂和伊匹单抗在手术后的高风险的III期恶性黑色素瘤患者中的疗效。主要研究终点是无复发生存，伊匹单抗组是26·1 个月（95% CI19·3–39·3），安慰剂组为17·1 个月（95% CI 13·4–21·6），HR 0·75 95% CI 0·64–0·90，p<0·0013。不良反应方面，伊匹单抗组出现免疫相关的不良事件包括胃肠道、内分泌系统以及皮肤和肝脏。有245例（总计471例）患者因不良事件停用伊匹单抗。基于本研究的主要研究终点，伊匹单抗在2014年10月已经被美国FDA批准用于III期恶性黑色素瘤的辅助治疗。本文报告了EORTC 18071 (CA184-029)研究的次要研究终点结论，健康相关生活质量（HRQoL）。采用EORTC QLQ-C30调查问卷的方法进行患者全身健康状况的及生活质量的评定。
方法：
EORTC 18071是一个跨国、双盲、随机的III期临床试验，主要是针对世界范围内19个国家的III期恶性黑色素瘤患者（除外淋巴结转移≤1 mm 或转移灶）。入组患者被随机（1:1）分为两组，一组接收伊匹单抗 10 mg/kg，一组给予安慰剂，每3周给药4次，然后每3月至3年。采用随机分组的原则，随机化的产生基于疾病分期和地域情况。运用EORTC QLQ-C30调查问卷的方式在基线期评估健康相关生活质量，分别在第4、7、10、24周进行再次的生活质量评估，并在今后的2年内每12周进行一次评估，不论是否存在疾病进展。在不同时间点内针对意向治疗人群进行结果的总结。计算每个HRQoL量表的两个总结成绩：治疗期间（伊匹单抗或安慰剂在10mg/kg，在用药开始第1天、22天、42天及64天，每三周4次给药）和治疗后的平均分。组间预定义的阈值差距在10点被认为是临床相关，HRQoL的主要终点是全身健康状况，预定义的假设是各组间在给药后无临床相关的差异。本研究在EudraCT上的注册号是2007-001974-10，在ClinicalTrials.gov上的注册号是NCT00636168。
结果：
在2008年7月10日至2011年8月1日期间，有951例患者纳入了本研究，其中有475例接收伊匹单抗治疗设定为实验组，476例给予安慰剂设定为对照组。基线期完成 HRQoL问卷的是893例（占951例患者的94%），24周时有693例（75%），在108周时697例中有354例（51%）接受了 HRQoL问卷调查。患者的平均全身健康状况评分在不同组间其治疗期间(77·32 [SD 17·36] vs 72·96 [17·82]; p=0·00011)和治疗后(76·48 [17·52] vs 72·32 [18·60]; p=0·00067)存在显著统计学意义，但是没有显著的临床相关性。实验组与对照组的平均 HRQoL 评分差异在10点以上的时间点是在第7周(77 [SD 19]安慰剂组vs 72 [22] 伊匹单抗组) 和第10周(77 [20] vs 70 [23])。组间平均HRQoL评分差距在10分以上发生在第10周，症状是腹泻 (7·67 [SD 17·05] for 安慰剂 vs 18·17 [28·35] for 伊匹单抗)和失眠 (15·17 [22·53] vs 25·60 [29·19])。
讨论：
HRQoL是EORTC 18071这项伊匹单抗治疗恶性黑色素瘤的重要的次要研究终点。研究结论显示给予依匹单抗治疗对患者的总体健康状况无显著影响。敏感性分析支持我们前期分析结论，即伊匹单抗可以用于那些在治疗前经过EORTC QLQ-C30调查问卷得出无临床相关HRQoL恶化的患者群体。与安慰剂组相比，伊匹单抗存在的显著不良事件症状包括：乏力、腹泻、失眠。观察发现，伊匹单抗的毒副作用可能是患者的主要负担，但是如果不接受依匹单抗治疗患者的负担可能会更重，甚至危及生命。试验中发现，在研究人员的密切观察下，不良事件能够得到及时的发现和处理。实验组的不良事件发生率为54%，对照组为25%。值得注意的是，与安慰剂组对比，这些不良事件并没有转化为患者报告的更差的全身健康状况。可能的解释是本研究以安慰剂作为对照组，患者出现毒副作用可能被认为是治疗有效的一种反应。后期的探索性分析显示，毒副反应的发生与患者HRQoL下降相关。事后的亚组分析显示，没有证据表明维持治疗导致更差的HRQoL。
本实验也存在一些缺陷，常见的问题就是数据的失访和丢失。事后分析发现，实验组的毒性反应增加与数据失访无相关性。针对于数据失访的原因分析显示未发现系统性偏倚，但也可能存在由于数据筛选造成的偏倚。
EORTC QLQ-C30调查问卷在肿瘤相关试验较为常用，但伊匹单抗作为免疫抑制剂，调查问卷缺乏免疫特异性的指标，因而导致了部分免疫相关不良事件的失访。主要缺失的部分是内分泌（甲状腺炎和垂体炎）及皮肤反应。
结论：
尽管毒性反应增加，导致大多数患者在伊匹单抗给药期间出现治疗停止，由于在治疗期间及治疗后组间的全身健康状况评分无临床相关的差异（10分以上），因此通过 EORTC QLQ-C30评价的总的HRQoL在实验组和安慰剂组间是相似的。虽然在第10周看到治疗相关的症状恶化，但是经过处置后没有发现持续存在的临床相关的差异。和初期的研究结论一起我们得出，伊匹单抗组相对于安慰剂组延长了患者的无复发生存，尽管出现3-4级的不良事件，但是对患者的 HRQoL 影响较小。
