降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是目前对心血管疾病进行干预的有效措施之一，可减少动脉粥样硬化及其并发症。欧美的治疗指南中提出，高风险心脏病患者的LDL-C推荐目标为70 mg/dl。他汀类药物通过降低LDL-C水平可有效地降低心血管疾病风险，但他汀类药只能使患者胆固醇水平降低40%~55%，仍有很多患者尽管使用了高剂量他汀类药物，仍无法使LDL-C达到目标值。人前蛋白转化枯草杆菌/丝氨酸蛋白酶9 ( proproteinconvertase subtilisin/kexin 9 , PCSK9)在低密度脂蛋白受体(LDL-R)的降解中起着举足轻重的作用。PCSK9通过与LDL-R结合，降解LDL-R从而升高血中LDL-C水平，该过程与血脂代谢密切相关。因此，阻断PCSK9与LDL-R的结合，己成为血脂异常（如高血脂）一个新的治疗靶点。
1 PCSK9的作用机制
1. 1 LDI-R
LDI-R是一种多结构域蛋白，在肝细胞表面的表达是决定血浆LDL-C水平的重要因素，在维持胆固醇平衡中起着核心的作用〕。LDI-R能识别并结合含有载脂蛋白(apo)B-100和apoE成分的脂蛋白(主要是LDL)，进入肝细胞内部被网格蛋白有被小窝内化，网格蛋白解离出LDL- R，而含apoB和apoE成分的脂蛋白则通过溶酶体降解释放出胆固醇.LDI-R又回到肝细胞表而再结合含apoB和apoE的脂蛋白，如此循环往复，进而有效清除血液中的LDL-C。
1.2 PCSK9的作用
人PCSK9基因早被发现与神经系统细胞分化和凋亡有关，属于前蛋白转化酶家族中的一员。其编码的蛋白质曾称为神经细胞凋亡转化酶-1(neural apoptosis regulated convertase 1，NARG1)，主要由信号序列(1~30氨基酸)、前结构域(氨基酸31~152)、催化结构域(氨基酸153~425)和羧基末端结构域(氨基酸426~694)组成，可在肝脏、小肠、肾脏及神经系统中表达，主要由肝脏分泌。PCSK9蛋白的表达受许多转录因子的调控，其中主要的反式激活因子为SREBP-2 ( sterol response element binding protein 2)。PCSK9蛋白由肝脏分泌后，进入血液与LDL-R上的表皮生长因子A ( EGF-A)结合，形成PCSK9 – EGF-A复合物，减少LDL-R的回收利用，增加其退化，促使LDL-C的聚集。目前己证实，PCSK9基因为家族性高胆固醇血症的第3个易感基因(另外两个分别为LDL-R基因和apoB基因。
1.3 PCSK9的突变分型
根据PCSK9基因突变对血胆固醇水平的影响，将其分为功能获得型突变和功能缺失型突变。功能获得型突变比较罕见，可增加PCSK9功能并降低LDL-R的表达，从而升高血液中胆固醇的水平;相反，功能缺失型突变可减少LDL-R的退化，更多地驻留在肝脏表而，从而降低胆固醇浓度，降低患心血管疾病的风险。与那些缺乏这种突变的患者相比，功能缺失型突变可使LDL-C:降低15%~28%，缺血性心脏疾病的发生率可降低47%~88%。
2 PCSK9抑制剂
2. 1作用原理
他汀类药物、胆汁酸多价鳌合剂、依泽替米贝这些药物的作用机理都是通过刺激LDL-R表达上调而降低肝细胞中胆固醇的量，这一过程受到机体的精密调控。此外，他汀类药物也可引起PCSK9的表达上调，这可能在一定程度上限制了一些降脂药物在降低LDL-C方而的作用。因此，抑制PCSK9可作为提高他汀类药物降脂作用的有效方法。
2.2 PCSK9单克隆抗体
临床研究己经证实了几个PCSK9单克隆抗体(mAbs)的作用机理，它们通过扰乱PCSK9与LDL-R的相互作用，或抑制PCSK9内在化，有效地降低LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和 apoB水平。同时，PCSK9单克隆抗体对脂蛋白-a和三酞甘油水平也能产生积极影响。目前己经有3种PCSK9单克隆抗体处于临床研发中，它们是SAR236553(赛诺菲)/ REUN727(Regeneron) 、 AMU145（安进公司)和RN316(辉瑞);其他如LGT209(诺华)、RU7652(罗氏)均在I期和II期临床试验中。
SAR236553/ REGN727是一种PCSK9高特异性的完全人类单克隆抗体，在所有的研究中，均能显著降低LDL-C水平。2012年在芝加哥召开的美国血脂协会年度科学会议上公布了SAR236553/REUN727的2项II期临床试验结果。
第一阶段研究为一随机双盲安慰剂对照试验，受试者为183例高胆固醇血症患者，入选者长期稳定服用了不同剂量的阿托伐他汀且LDL-C仍>100 mg/dl,经过为期12周的治疗观察，静脉注射REGN727150 mg(每周2次)被认为是降低LDL-C的有效剂量，LDL-C可减少72%，且non-HDL-C、甘油三酯、脂蛋白-a也显著降低。所有接受此剂量的患者均实现了LDL-C<70 mg/dl,apoB<80 mg/dl以及non-HDL-C<100 mg/dl的目标。
试验中，LDL-C的降低不受阿托伐他汀剂量的影响，常见的不良反应为注射部位反应。在第二阶段的研究中，92例患者(LDL-C>100 mg/dl)被随机分为3组，分别接受阿托伐他汀80 mg+SAR236553/REGN727,阿托伐他汀10 mg+SAR236553/REUN727以及阿托伐他汀80 mg+安慰剂。
经过为期8周的观察，所有接受SAR236553/REUN727的患者LDL-C均达到<100 mg/dl的目标，其中有90%的患者LDL-C达到了<70 mg/dl的目标，而接受阿托伐他汀80 mg+安慰剂的患者中只有57%LDL-C达到<100 mg/dl, 17%达到了<70 mg/dl的目标。此试验中，常见的不良反应为感染。由此可见，PCSK9抑制剂至少在短期内具有安全性和有效性。目前，关于REGN727的III期临床试验正在开展，主要是评价长期用药的安全性与耐受性。
AMG145第一和第二阶段试验的结果也证明了PCSK9抑制剂的安全性和有效性。在第二阶段试验中，受试者分为2组，一组每2周接受AMU145皮下注射，治疗12周后的LDL-C下降42%~66%;另一组每4周接受AMG145皮下注射的病人LDL-C下降42%~50%，且作用大小和持续时间有剂量相关性。试验中，AMG145和安慰剂治疗相关不良事件发生的频率是相似的(分别为8%和7%)，并没有严重或危及生命的不良事件发生。
3 结论和前景
虽然他汀类药物能够有效地降低LDL-C, nonHDL-C和apoB，但很多患者仍不能达到指南推荐的靶目标，还有一些患者不能耐受高剂量的他汀类药物治疗。PCSK9抑制剂与他汀类药物相结合，可以增加获益。研究表明，PCSK9的单克隆抗体能够降低LDL-C水平高达70%以上，尤其对于他汀类药物不耐受的患者、不能达到LDL-C目标水平的患者以及难治性高胆固醇血症患者。新研究表明，Fox03和Sirt6可抑制PCSK9表达，具体机制需进一步研究。当然，还有许多其他影响脂质代谢的基因，研究这些基因遗传变异的影响，可能会发现更多新的目标靶点以调节血脂。
