多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的治疗经历了传统治疗（马法兰联合强的松（MP）、长春新碱联合阿霉素及地塞米松（VAD））、移植（自体造血干细胞移植（ASCT）及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT））、新药+/-移植的阶段。传统治疗时代MM 患者的中位总生存（OS）不到3 年，无新药时代自体造血干细胞移植治疗的患者OS 为4 年，而在新药时代，新药联合移植治疗MM 患者的OS 已超过7 年。但是，尽管MM 患者的预后较前有了明显改善，通过现有的治疗手段仍不能治愈MM，多数患者终究会复发。因此，MM 患者预后的改善有赖于更多作用机制独特的新药的出现。2015 年可谓是“骨髓瘤年”，在这一年里，FDA 先后共批准了4 种新药用于MM 的治疗。下面将简单介绍一下这4 种新药的临床研究。
2015 年2 月25 日——Farydak
2015 年2 月25 日，FDA 批准Farydak（panobino⁃stat，帕比司他）联合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2 种治疗方案（包括Velcade 和一种免疫调节（IMiD）药物）治疗失败的MM 患者。Farydak 是一种新型、广谱组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过表观遗传学机制及影响蛋白质代谢，抑制骨髓瘤细胞的生长与存活，而健康细胞则不受影响。其主要数据来源于由美国Dana-Farber 癌症研究所的Richard⁃son 教授等开展的一项多中心、双盲、3 期临床试验（PANORAMA 1），该研究旨在评估PAN-BTZDex（帕比司他、硼替佐米、地塞米松）及Pbo-BTZDex（安慰剂、硼替佐米、地塞米松）方案治疗复治MM 患者的结局。研究共入组768 名复发难治MM患者，其中387 名接受PAN-BTZ-Dex 治疗，381 名接受Pbo-BTZ-Dex 治疗。结果显示，帕比司他组的中位PFS 显著优于安慰剂组，并且帕比司他组中取得完全缓解或接近完全缓解的比率显著更高一些，尽管两组之间的总体缓解率无显著差异。之后作者又对PANORAMA 1 研究进行了亚组分析，分析PANORAMA 1 试验中治疗前接受过硼替佐米和IMiD 亚组患者的结局。纳入的患者包括，此前接受过IMiD 485 例，接受过硼替佐米联合IMiD 193 例及接受过两种以上方案（包括硼替佐米和1 种IMiD）147 例。比较上述3 个亚组在PAN-BTZ-Dex 组与Pbo-BTZ-Dex 组的中位PFS，接受过IMiD 亚组分别为12.3 月及7.4 月，接受过硼替佐米组为10.6 月及5.8 月，接受过两种以上方案（包括硼替佐米和1 种IMiD）为12.5 月及4.7 月。因此可以看出帕比司他能够显著改善不同亚组患者的PFS。但Farydak 带有黑框警告，提示该药具有严重的腹泻、严重甚至致命的心脏事件、心律失常及心电图（ECG）变化。因此在临床应用中，需要密切关注以上不良反应的发生，及时对症处理。
2015 年11 月16 日——Darzalex
2015 年11 月16 日，FDA 加速批准了Darzalex（daratumumab）用于治疗复发难治MM。Darzalex，CD38 单抗，是首个获批的用于治疗MM 的单克隆抗体。研究人员通过两项开放研究证实Darzalex的安全性和疗效：在1/2 期GEN501研究中，42例MM 患者接受了Darzalex治疗，36%的患者取得了完全或部分缓解；在2 期MMY2002 (SIRIUS)研究中，106 例复发难治MM 患者接受Darzalex 单药治疗，这些患者的基线特征为：诊断起至入组中位时间为4.8年；之前接受治疗方案中位数为5，75%的患者ISS分期≥2。研究结果表明：总体缓解率为29.2%：3 例严格意义上的完全缓解（sCR），10 例极佳部分缓解（VGPR)，还有18 例部分缓解（PR），缓解的中位有效时间为7.4月。从治疗到进展中位时间为3.7 月。在随访9.4月后，45.2%有效的患者仍在继续接受治疗。因此，该研究认为16 mg/kg 剂量的Darzalex单药治疗已经多次治疗的MM 仍具疗效，有效率高且安全可靠。Darzalex 常见的副作用是疲乏，恶心，背痛，发热和咳嗽等。
2015 年11 月20 日——Ninlaro
2015 年11 月20 日，FDA 批准Ninlaro（Ixazomib，首个口服蛋白酶体抑制剂）联合Revlimid（来那度胺）和地塞米松（IRd 方案）治疗复发难治MM 患者。来自法国的Philippe 等发现，在I 期临床研究中，对于复发难治老年MM 患者，IRd 治疗方案相对于Rd 方案，其中位PFS 从14.7 个月提高到20.6 个月，且不良反应轻。随后研究人员采用随机双盲临床试验，对722 名难治复发MM 患者进行了试验，以探究Ninlaro 的安全性和有效性。受试者随机分为两组：服用Ninlaro 加来那度胺和地塞米松，或服用安慰剂加来那度胺和地塞米松。结果表明，IRd 组ORR、PFS 和CR 率分别为78.3%，20.6 个月和11.7%，显著高于Rd 组的71.5%，14.7 个月和6.6%。令人惊喜的是，IRd 方案用于治疗细胞遗传学高危患者时，同样可以获得相似的疗效，这就表明Ixazomib 有可能克服预后不良的核型异常。Ninlaro 常见的副作用是腹泻、便秘、血小板计数降低、周围神经病变、恶心、四肢水肿、呕吐和背部疼痛。
2015 年11 月30 日——Empliciti
2015 年11 月30 日，FDA 批准Empliciti (elotuzum⁃ab)联合来那度胺和地塞米松治疗既往用过1-3线方案的复发难治MM 患者。Elotuzumab 是抗CS1单克隆抗体, CS1 是一种高表达于骨髓瘤细胞表面的糖蛋白, 可促进瘤细胞生长及与骨髓基质细胞的黏附, 抗CS1 单抗可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody dependent cellular cytotoxicity,ADCC)诱导耐药瘤细胞的溶解。其单用无明显抗MM 效应, 但与雷利度胺、硼替佐米联用可有良好的效果。Elotuzumab(10 mg/kg)联合雷利度胺、小剂量地塞米松治疗复发难治MM 的Ⅱ 期临床试验显示ORR 达92%。在一项III 期临床研究中（ELOQUENT-2），有646 名复发难治MM 患者随机接受Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松或来那度胺联合地塞米松组。主要终点是PFS 和总体缓解率。中位随访24.5个月时，1 年PFS 率在Elotuzumab 组为68%，而对照组为57%；2 年时的PFS 分别为41%和27%。中位PFS 在Elotuzumab 组为19.4 个月，对照组仅为14.9 个月（P＜0.001）。总体缓解率在Elotuzumab组为79%，对照组为66%（P＜0.001）。两组中常见的3/4 级不良事件为淋巴细胞减少，中性粒细胞缺乏，以及肺炎，疲劳。因此，这项研究表明了Elotuzumab 联合来那度胺及地塞米松能够降低30%的疾病进展或死亡风险，对于难治复发MM而言是个不错的选择。
四种新药分别具有不同的作用机制（HDAC 抑制剂，蛋白酶体抑制剂，单克隆抗体），且无交叉耐药，因此，这些新药的不同组合将给复发难治MM 患者带来更多联合治疗的可能。
