抗PD-1免疫疗法是治疗许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法，但治疗失败的机制正在出现。我们提出了一例NSCLC，在试验期间（NCT02318771）结合姑息性放疗和pembrolizumab迅速发展。计划的肿瘤活检证实了NSCLC细胞的PD-1表达。
我们通过检测肺癌细胞中的PD-1转录物以及通过在切除的肺癌组织中共定位PD-1和肺癌特异性标志物来验证该观察结果。我们进一步研究了癌症内在PD-1在小鼠肺癌细胞系M109中的生物学作用。 PD-1的敲除或抗体阻断增强了体外M109活力，而PD-1过表达和暴露于重组PD-L1降低了活力。
PD-1阻断加速了M109异种移植肿瘤的生长，增殖增加，免疫缺陷小鼠细胞凋亡减少。这代表了NSCLC内在PD-1表达的第一次报告以及PD-1阻断可能促进癌症生长的潜在机制。
程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡 - 配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂代表了晚期恶性肿瘤治疗中重要的突破之一。临床试验显示抗PD-1或抗PD-L1药物的改善，持久反应已获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC），头部和颈部癌症，以及难治性霍奇金淋巴瘤，仅举几例。
尽管他们取得了成功，对PD-1 / PD-L1抑制剂的反应率徘徊在20-40％左右，并且试图可靠地预测对这些药物的反应尽管广泛使用PD-L1作为有利反应的生物标志物，但大多数情况下仍然不明确。实际上，一些回顾性研究甚至观察到一部分患者在PD-1 / PD-开始时经历异常快速的进展L1轴阻塞，这种现象称为超级进展。
PD-1是一种跨膜蛋白受体，存在于T-，B-，天然杀伤细胞和单核细胞上。将PD-1与癌细胞上的配体PD-L1连接，诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和无能。有趣的是，在黑色素瘤起始干细胞上也检测到PD-1表达。近期证实，黑色素瘤细胞表达的PD-1具有内在的肿瘤促进作用，用抗PD-1单克隆抗体（a-PD-1）治疗可抑制这种作用。
在这里，我们首次报道了NSCLC患者的癌症内在PD-1，其在开始抗PD-1治疗后癌症迅速发展。我们提供了关于表达PD-1的鼠NSCLC细胞系的数据，其暗示癌症 - 内在PD-1的阻断作为可以在体外和体内增强癌症存活的机制。
人类NSCLC中PD-1的表达
为了验证我们在人类NSCLC中对癌症内源性PD-1表达的发现，我们在培养而非肺癌组织中查询了人类NSCLC细胞系的EMBL-EBI表达图谱，这些组织可能被表达PD-1的淋巴细胞浸润。 有四种RNA测序数据集，其中3％的测序肺癌细胞系（236种中有7种）表达可检测的（> 0.5 FPKM）PD-1转录物。
为了在肺癌组织中建立PD-1表达，通过免疫荧光分析由64个人鳞状细胞癌和64个人腺癌组成的组织微阵列载玻片，以分别同时表达PD-1和P40或TTF-1。在四个（6.3％）鳞状细胞癌和6个（9.3％）腺癌样品中观察到双荧光。
总的来说，这代表了人类NSCLC中PD-1表达的第一份报告。如果这些数据代表较大的患者队列，则与黑色素瘤相比，较小但显着部分的NSCLC将表达PD-1。然而，T细胞仅在细胞因子刺激和激活时表达PD-1，而它们的幼稚对应物缺乏PD-1表达。
